TEORICO Nº 12: ANTICONVULSIVANTESProf. Modesto Rubio 27/04/07EPILEPSIAPrimero vamos a repasar como se divide esta patología que posee distintos tipos de cuadros.La epilepsia se clasifica, de acuerdo al área que toma del SNC, en convulsiones parciales o convulsiones generalizadas. Como antes hablamos de arritmias cardíacas, ahora hablaremos de arritmias cerebrales. Es un foco ectópico eléctrico que aparece en una zona con un cierto grado de extensión. Este grado de extensión va a hacer que sea parcial o generalizada.♣Uno de los elementos que caracterizan el control eléctrico del SNC (ustedes se imaginan los millones de neuronas que se están polarizandose y despolarizandose permanentemente, debe existir un cierto control para que las conducciones se produzcan en la vía que normalmente se utiliza para una determinada función del SNC) está producido por el balance de lo que se llama las vías excitatorias e inhibitorias. Lo que se supone es que el proceso convulsivo de la epilepsia se produce porque existe un desbalance entre las vías excitatorias y las inhibitorias. Lo cierto es que aparece un fénomeno que se llama potenciación post-tetánica. Es decir, normalmente tanto en los sistemas musculares como los sistemas eléctricos, cuando se produce una excitación repetitiva, la eficiencia del sistema baja; o sea que se va inhibiendo el sistema. Cuando aparece la potenciación post-tetánica, que aparece en la epilepsia, observamos que la neurona cuanto más se la excita más capacidad toma para despolarizarse.Si uno indaga sobre la etiología de la enfermedad, evidentemente en los últimos años se ha desarrollado, a partir del conocimiento genético, una serie de genes marcadores que facilitan la aparición de cuadros epilépticos. Sin embargo, cuando se analizan estos descubrimientos, se observa que dichos genes sólo aparecen en el 1% del total del todas las clases de epilepsias. Es decir, que seguimos teniendo un 99% de cuadros epilépticos en los cuales no podemos definir una etiología del problema.Han pasado alrededor de 100 años desde el inicio del tratamiento farmacológico de la epilepsia, y sigue siendo aún un tratamiento sintomático. No sabemos todavía porque se produce dicha patología, lo cual seria muy útil para poder dirigir el tratamiento en función de su etiología.♣Volviendo a la clasificación de las convulsiones (VER CUADRO): las convulsiones parciales pueden ser simples o complejas. En las simples a una determinada zona, pequeña, del SNC en donde se produce la arritmia, y esto puede llevar a alteraciones motoras o sensoriales pequeñas (por ejemplo uno ve que se le mueve o se pierde sensibilidad en un dedo). Es localizada, simple. ¿Cómo se diferencia entre una convulsión parcial simple y una compleja?. En la simple no hay pérdida de conciencia, mientras que si la hay en la compleja, que dura entre 30 segundos y 2 minutos. En estas convulsiones parciales no se observa un cuadro epiléptico de aquellos que estamos acostumbrados a ver. Existe además una convulsión parcial a la que se le suma convulsiones tónico-clónicas generalizadas en forma secundaria. Es decir comienza en un área pequeña, pero luego se expande a un área mayor del SNC, produciendo la convulsión tónico-clónica (tónico: el individuo está duro, clonismo: involucra sacudidas).Todo cuadro convulsivo tiene un ingreso y un egreso al mismo. Muchas de las convulsiones pueden pasar medianamente desapercibidas, de acuerdo al área que tomen. Por supuesto que si es una convulsión tónico-clónica no pasa desapercibida.En las convulsiones generalizadas están presentes las ausencias, las mioclonías y las convulsiones tónico-clónicas. Hay pérdida de conciencia, el individuo queda con la vista fija, puede realizar un comportamiento automático (por ejemplo puede seguir caminando) y luego vuelve a normalizarse. Se observa muchas veces en niños, la falta de atención (ojo que puede ser causada por una hipoacusia) y la presencia de ausencias. Las mioclonías son específicas de algunos grupos de músculos. Las convulsiones tónico-clónicas son las mismas que en las parciales, pero en este caso, de causa primaria a la convulsión.Como dije anteriormente todo cuadro convulsivo tiene una entrada y una salida, EXCEPTUANDO en un estado epiléptico, donde el individuo entra en una convulsión tónico-clónica y no sale de ésta (a diferencia de las demás tipos de convulsiones). Cuando esto se produce, existe un riesgo cardiovascular que pone en compromiso la vida. Es necesario sacar al individuo de ese cuadro epiléptico, con más rapidez que en el resto de los cuadros convulsivos. En los demás cuadros se pone en riesgo la calidad de vida pero no la vida en si misma.Vamos a ver una serie de drogas, algunas muy viejas y otras más nuevas, pero todas actúan en determinados mecanismos. Para muchas drogas va a haber superposición de mecanismos (en algunos libros se les da más peso a un mecanismo, mientras que en otros libros se les da a otro). La importancia de conocer cómo actúan las drogas se basa en la necesidad de saber porque se produce el cuadro!!!, y a partir de dicho conocimiento desarrollar mejores drogas.Como ya había comentado, en la epilepsia hay un desbalance entre lo excitatorio y lo inhibitorio. Entonces estos dos sistemas excitatorios e inhibitorios son el BLANCO de las drogas usadas en el tratamiento antiepiléptico.En relación a los excitatorios, se encuentran los relacionados con distintos aminoácidos, como el aspartato y el glutamato. Se muestra un gráfico con un modelo de receptores para glutamato. Se observan el AMPA y el NMDA (N-metil-D-aspartato), que son 2 tipos de receptores al glutamato; poseen 4 estructuras proteicas y glicoproteicas enclavadas en la membrana (se muestra en la transparencia una de las subunidades). Posee distintos pasos transmembrana (M1, M2, M3 y M4?). Es un receptor relativamente complejo, ya que dicho receptor esta acoplado a un canal iónico Na+/K+ y también a otro acoplado a Na+/Ca2+/K+ (son de tipo inotrópico). Poseen en otros lugares co-efectores o cotransmisores que cumplen cierto rol en el funcionamiento de este canal.Receptor NMDA:(es el receptor más complejo pero el más estudiado). A él se une el neurotransmisor GLUTAMATO y el cotrasmisor GLICINA. Estos 2 son los que “gatillan” la apertura del canal, junto con presencia de varios iones, como es el Mg2+. Existen un montón de lugares facilitatorios de iones o de otro tipo de sustancias que hacen al funcionamiento del canal (este es uno de los lugares donde vamos a trabajar desde el punto de vista de las drogas!)Desde el punto de vista inhibitorio, la neurona fundamental inhibitoria es la del sistema GABAérgico (se muestra una figura con una terminal nerviosa GABAérgica). La liberación de GABA actúa sobre tres tipos de receptores: A, B y C. Cuando el GABA interactúa con el A, genera la entrada de Cl- a la célula y la hiperpolariza. Este receptor posee distintas subunidades y éstas tienen lugar de fijación de moduladores. Son moduladores endógenos y también poseen lugares donde se pueden unir drogas que facilitan la entrada de Cl- produciendo un aumento en la eficacia del sistema inhibitorios (es otro de los mecanismos donde van a trabajar la drogas!).También existen 2 canales fundamentales: uno es de Ca2+, que permite la entrada de calcio y puede ser modulado por las drogas, y otro de Na+, que permite la entrada de éste. Ambos canales son de estructura similar.Se muestra otro grafico con los sistemas excitatorio e inhibitorio, donde se muestra donde actúan las distintas drogas.Los objetivos de las drogas antiepilépticas son:Disminuir la actividad excitatoria.Sitio de acción:*Sobre el canal de Na2+ que lleva la onda de despolarización, que facilita el mecanismo de exocitosis de los neurotransmisores excitatorios*Modulación de los sitios de unión del transmisor y cotransmisor*Modulación de la apertura del canal de Ca2+Potenciar la actividad inhibitoria.A través del aumento de la cantidad de GABA dentro de la neurona por 2 mecanismos:*inhibiendo su degradación (enzima que lo degrada GABA transaminasa); este se libera y hay un mecanismo de recaptación (si se lo disminuye se potencia el efecto del neurotransmisor)*directamente sobre el receptor potenciando la acción del GABA..